遗传学指导下的淋巴瘤治疗：分开后再合并的尴尬获益

橙色雨丝

张等人报告了一项随机的二期研究，在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中比较标准治疗方案（R-CHOP）和R-CHOP加上与每一个淋巴瘤的遗传学特征相匹配的五种药物之一的方案。总的来看，后者显著的超越了R-CHOP，为可能改变治疗规范的三期研究奠定了基础。

联合化疗可以治愈很多侵袭性淋巴瘤患者。现有证据显示，这些治疗方案，包括用于弥漫大B细胞淋巴瘤的R-CHOP方案，包含若干非交叉耐药的有效药物。简单的说，假如有一位弥漫大B细胞淋巴瘤患者，其肿瘤细胞的数量是10的X次方，那么，如果方案中一个药物可以消灭99%的恶性细胞（2个数量级），另外一个药物可以消灭其余的3个数量级，还有一个药物可以消灭其余的1个数量级，直到总的数量级加起来大于等于X，这样患者就被治愈了。如果患者的肿瘤负荷很大，或者方案不是非常有效，再或者治疗毒性迫使剂量降低，患者可能无法被治愈。

基于这个概念框架，显然可以构想出两个改善R-CHOP的策略：要么用一个更好的药物替代其中一个药物，要么加入一个非交叉耐药的新药。前者通过POLARIX研究得到了验证，在这项研究中大B患者随机接受R-CHOP或者R-CHP（CHOP减去长春新碱）+ADC药物Polatuzumab vedotin。接受POLA-R-CHP方案治疗的患者相对于R-CHOP患者获得了具有显著统计学意义的2年无进展生存率的改善。一个令人感到不安，但很少被提及的临床试验的要素是需要治疗的人数（number needed to treat, NNT），任何成功的临床试验NNT都需要大于2，也就是说，“更好的”治疗方案并不意味着多数患者可以获益（甚至可能受损）。在POLARIX研究中，NNT大于15。换句话说，水涨不一定船高（not all boats rise with that tide）。

先前在R-CHOP的基础上加入一个新药的尝试（R-CHOP+X）全部在随机研究中失败了 ，但是都有重要的保留。过去的二十年在弥漫大B细胞淋巴瘤的基因图谱上的发现大大的增强了我们根据其生物学特征进行进一步分型的能力。针对一个或多个亚型的弱点而开发出的新药在临床研究中不断的得以推进。在解释R-CHOP+X临床研究失败原因的时候，很多时候归结为“来者不拒”（all-comer）的招募模式。例如，RE-MoDL-B研究在R-CHOP中加入了蛋白酶体抑制剂硼替佐米，结果在整个弥漫大B细胞淋巴瘤队列中失败了，但是一个特殊的亚型预测有获益。相似的，比较R-CHOP和R-CHOP+伊布替尼的PHOENIX研究失败的主要原因是老年患者中增加的毒性。而在依赖B细胞受体的某些亚型中，加入伊布替尼改善了年轻患者的生存率。

新的生物标记物和新的疗法的出现，使得在临床试验中将患者群体进行“合并”（lumping）和“分开”（splitting）变得更加的复杂。随着理想试验人群的缩小，开展三期随机临床试验的可能性也跟着缩小，随之带来的是没有足够的统计功效来证明一
种干预措施优于另一个干预措施。理想世界中的个体化治疗，每一位患者在最合适的时间接受最合适的药物的治疗，听起来非常美好，但是几乎无法在临床试验中得以证实。只有一位患者的临床研究，就像一位在大海中失去方向的水手，完全无法判断潮涨潮落。

任何应对这种合并和分开的严重挑战的措施肯定都不完美。总的来说，亚组分析（即把合并的患者再分开）对于监管机构是个挑战，生物统计学家和有洞察力的评论家对此都避谈。但是，如果把分开的再合并呢？

在本期中，张等人报告了Guidance-01研究的结果，这是一项根据患者淋巴瘤的遗传学亚型比较R-CHOP+X和R-CHOP的二期随机研究。128例中高危的弥漫大B细胞淋巴瘤患者在接受一个疗程的R-CHOP后被随机到R-CHOP+X组或R-CHOP组。通过一个与经过验证的LymphGen系统相似的、由20个基因组成的算法将患者归纳到6个遗传学亚型中（MCD样，BN2样，N1样，EZB样，TP53突变，和非特指）。MCD样和BN2样的特征是B细胞受体的改变和NF-kB信号通路的活化，所以加入了BTK抑制剂伊布替尼。EZB样的亚型经常存在表观遗传学修饰基因的突变，包括EZH2和EP300，所以加入了HDAC抑制剂西达本胺。地西他滨对于TP53突变的急性髓系白血病有效，因此研究者将其放入了TP53突变的亚组。最后，N1型和非特指型用了IKZF1/IKZF3降解剂来那度胺。每一个药物先前都与足剂量的R-CHOP联合使用过。

在六个疗程后，研究的主要终点，R-CHOP+X和R-CHOP的完全缓解率（CR rate），是88%对66%（p=0.003，NNT<5）。在治疗结束时，R-CHOP+X不仅改善了客观缓解率（92%对73%）和2年无进展生存率（88%对63%），而且还改善了2年的总生存率（94%对77%）。如果得到证实，这将是二十年来首次在弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗中改善了总生存（译者注：POLARIX研究至今为止尚未观察到总生存的改善）。

这个领域的专家们无疑会发现这项研究缺乏很多细节。这是一项非盲法的研究，在单个中心开展。选择患者的简化算法未进行过广泛的测试。正如所预期的，与R-CHOP相比，R-CHOP+X增加了毒性（主要是血小板减少和发热性中性粒减少）。对于Guidance-01这样的研究，问题的关键在于，是否有令人信服的证据支持这样的匹配。在某些情况下（例如地西他滨用于TP53突变的弥漫大B细胞淋巴瘤），这种证据是没有的。重要的是，最大的局限性同时也是最大的挑战-虽然整项研究的样本量是合适的，但是每一个亚型的样本量严重不足，无法证明获益。而且，如果对每一个亚型开展样本量合适的三期研究，要么非常困难（对于常见的亚型），要么不可能（对于不常见的亚型）。

研究者现在正在入组一项随机的三期研究，采用用Guidance-01相同的设计。如果获得阳性结果，将提供更多的证据支持这种将分开的再合并的做法，但是，是否会有足够的说服力？为了了解更多情况，我们进行了一项不完全科学的调查，邀请了五位顶尖的淋巴瘤临床试验专家，不出意外的是，得到了六种意见。五人当中绝大多数不会基于样本量不足的亚型的研究结果改变临床实践，但合适的样本量却是灵活的，取决于获益大小和毒性大小。一些专家会选择Guidance-01研究中的个别亚型做三期研究，而将其它亚型置之不顾或放在小规模的二期研究中进行试验。换句话说，他们将进行非设定的亚组分析，在小和更小的人群中辨别出信号，而不会像是在POLARIX研究中那样接受整个临床试验的结果。其中一位写到，“显然我们不会有五个都能成功的好主意，那么我们有义务去找到哪一个是成功的”。这种措辞，说明在对每一个亚型进行研究时会谨慎从事，但是没有考虑到具体实施方面的挑战和入组过慢所需要的牺牲。

作为一个医学共同体，我们渴望未来可以在知情的基础上选择治疗方案。但是仅能模拟这个目标的个体化的策略目前带来的只是尴尬的结果。随着治疗方案越来越多（试想Guidance-01有20个亚组而不是5个亚组），如果我们不把小的亚组合并，那怎样才能在小的亚组中推进试验呢？我们会不会对一些患者进行错误的治疗？我们当然会犯错，但是如果我们不分组的话那会更加错误。是不是还是应该更加鼓励“来者不拒”的研究方式，尽管这样可能会带来较少的基于人群的获益，而不是根据机械的或功能性的证据指导方案选择呢？当然不是，但是这正是我们现在所做的，直到我们找到将分开的重新合并的更好办法。

原文：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.08.005

刘问宾

感谢雨丝01大神分享，我MCD，加了BTK，而且我接触的几乎所有MCD都会加BTK，很少的例外是北肿治疗的。
我查了一些资料，问了天肿专家以及泽布厂家的代表给我的数据，都支持加Rchop➕BTK，今天看到您文中的数据也支持。
换个思路，只要BTK的副作用能耐受，在受益未知的情况下，也应该加，毕竟有可能获益。

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我是锦鲤

雨丝大神，求教，弥漫大B淋巴瘤rechop做了四个疗程，rchop做了两个疗程，静脉甲鞍碟磷输了两个疗程，然后结束治疗，这些药里面有会导致不孕的药吗？

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牧马人

雨丝大神，我是21年霍奇金ABVD初治后23年10月复发，用CD30+GDP两疗后CR，医生说用足6次后单药维持或异体移植，不移植单药维持能否持久的缓解？不想移植，拜托了

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打败滤泡

请雨丝大神帮忙看看，万分感谢

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橙色雨丝

打败滤泡 发表于 2023-12-26 16:12
请雨丝大神帮忙看看，万分感谢

做骨穿看看骨髓的情况。

温温热热的阳光

在标准化治疗的基础上再加入针对性的药物，来提升治疗效果，但是试验条件比较苛刻，导致试验数据不足或者不可信，不知道这么理解对不对？现在ai发展这么快，希望ai也能推动医学更进一步，比如能够模拟临床试验啥的。

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高大拿

R-chop方案加X。这个X可以理解为有益或者有害。慎重选择！

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打败滤泡

橙色雨丝 发表于 2023-12-26 16:13
做骨穿看看骨髓的情况。

有医生说可以观察，有医生说要马上治疗，用靶向加放疗。我是想着治疗的时候再骨穿，要不然等到治疗的时候又得穿一次

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曾经曾经

感谢雨丝大神！

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微尘0791

打败滤泡 发表于 2023-12-26 21:00
有医生说可以观察，有医生说要马上治疗，用靶向加放疗。我是想着治疗的时候再骨穿，要不然等到治疗的时候又得穿一次

血液病进了医院就是三天两天的抽血、骨穿、腰穿，都是家常便饭。医生需要数据给药。

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天心

现在治疗只要有高危因素（双表大或一些有靶点基因突变）不都是r-chop加x？我双表达加cD79b突变，加了泽布替尼和依托铂泔。因活检组织不够沒做Fish，没排除双打击（我非生发中心双打击几率应该比较小）

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橙色雨丝

打败滤泡 发表于 2023-12-26 21:00
有医生说可以观察，有医生说要马上治疗，用靶向加放疗。我是想着治疗的时候再骨穿，要不然等到治疗的时候 ...

如无不适和血象异常，可以选择观察随访。病灶分布情况不适合于放疗。

橙色雨丝

天心 发表于 2023-12-27 08:00
现在治疗只要有高危因素（双表大或一些有靶点基因突变）不都是r-chop加x？我双表达加cD79b突变，加了泽布替 ...

当然不是，原则上说应该仅限于在临床试验的前提下考虑，至少国际上是没有人在一线方案中随便加什么的。

打败滤泡

橙色雨丝 发表于 2023-12-27 09:11
如无不适和血象异常，可以选择观察随访。病灶分布情况不适合于放疗。

血项都正常，我先观察吧，谢谢雨丝大神的解答

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打败滤泡

微尘0791 发表于 2023-12-26 21:50
血液病进了医院就是三天两天的抽血、骨穿、腰穿，都是家常便饭。医生需要数据给药。

嗯嗯，谢谢您的回复

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天心

橙色雨丝 发表于 2023-12-27 09:13
当然不是，原则上说应该仅限于在临床试验的前提下考虑，至少国际上是没有人在一线方案中随便加什么的。

哦，我的加了。好像华西医院大部分双表达、双打击（加抑制剂），骨髓侵犯（加依托泊苷）都会加x

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橙色雨丝

牧马人 发表于 2024-1-1 14:09
雨丝大神，我是21年霍奇金ABVD初治后23年10月复发，用CD30+GDP两疗后CR，医生说用足6次后单药维持或异体移 ...

可能有10%左右的概率。

牧马人

橙色雨丝 发表于 2024-01-02 09:27
可能有10%左右的概率。

谢谢

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牧马人

橙色雨丝 发表于 2024-01-02 09:27
可能有10%左右的概率。

如果自体移植呢？

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橙色雨丝

牧马人 发表于 2024-1-2 10:37
如果自体移植呢？

请参考这个文献：Samara Y, Mei M. Autologous Stem Cell Transplantation in Hodgkin Lymphoma-Latest Advances in the Era of Novel Therapies. Cancers (Basel). 2022 Mar 29;14(7):1738. doi: 10.3390/cancers14071738. PMID: 35406509; PMCID: PMC8996995.

其中一段回答了你的问题：
2.5. Can autoHCT Be Omitted?

Given the success of modern salvage therapies, the question has been raised in multiple quarters regarding whether or not autoHCT can be omitted in patients who achieve a CR. We do not advise this approach outside of a clinical trial for a number of reasons. While BV monotherapy and CPI therapy can both result in durable remissions, only a small minority of patients will sustain a response for years with either. For instance, 5-year follow-up of BV monotherapy found that 9% of patients achieved a long-term remission exceeding 5 years with no further therapy [27]. In the case of the CPI, both nivo and pembro were found to have 5-year PFS under 20% [38,39]; of the four patients who achieved CR with nivo in the nivo + ICE trial who refused autoHCT, three had relapsed [36].

2.5 自体移植可否省略？

鉴于现代挽救疗法的成功，多个方面都提出了在CR患者中是否可以省略自体移植的问题。出于多种原因，我们不建议在临床试验之外采用这种方法。虽然BV单药治疗和免疫检查点抑制剂治疗都可以导致持久的缓解，但只有一小部分患者会对这两种治疗中的任何一种的应答持续数年。例如，BV单药治疗的5年随访发现，9%的患者在没有进一步治疗的情况下获得了超过5年的长期缓解。在免疫检查点抑制剂治疗下，发现Nivo和Pembro的5年PFS均低于20%；在Nivo+ICE试验中，4例使用Nivo获得CR的患者拒绝接受自体移植，其中3例出现复发。