中国科学家开发口服紫杉醇胶束递送系统，实现胶束的黏液渗透和肠细胞吸收，显著提高药物生物利用度

首先，胃肠道的 pH 与正常生理 pH 有较大差异（胃部为强酸性、小肠为弱碱性），且处于丰富的酶环境，这导致纳米药物口服进入胃肠道后极易被降解失效。

同时，由于胃排空和肠蠕动，纳米药物在胃肠道滞留的时间较短，很快从肛门排出。

其次，胃肠道上皮细胞表面覆盖一层由杯状细胞分泌的黏液，由于其组成成分粘蛋白等显负电荷，带正电荷或表面疏水的纳米药物易被黏液缠绕，导致不能渗透到肠绒毛表面，进行有效的吸收。

另外，肠上皮组织主要由肠上皮细胞组成，细胞之间呈紧密连接状态，目的是阻止外来有害物质的侵袭。然而，细胞之间这种紧密连接状态对纳米药物的吸收形成了严重的细胞屏障，导致生物利用度偏低。当纳米药物口服吸收入血后还面临肿瘤靶向富集和渗透等问题。

这些因素都制约着药物的疗效，其中黏液和肠上皮细胞屏障尤其严重。因此，在口服纳米药物设计的过程中，必须尽量避免纳米药物与黏液之间相互作用，提高黏液渗透。但当纳米药物到达绒毛（肠上皮细胞）表面时，又必须保证纳米药物能与细胞发生相互作用，促进其被肠绒毛细胞吸收摄取。

用传统亲水性材料如聚乙二醇（PEG，Polyethylene glycol）修饰纳米药物后，虽能减少纳米药物与黏液的相互作用，但同时也大大降低了其与细胞的相互作用，限制了肠上皮细胞对纳米药物的摄取。

因此，如何调控纳米药物的表面结构，保证高效的黏液渗透性能的同时，还具有很强的肠上皮细胞吸收入血能力，一直是口服纳米药物设计的关键和难点。

近期，浙江大学化工学院 申有青 教授、邵世群 研究员团队，与北大李子臣教授团队，合作报道了一种高效的口服抗肿瘤纳米药物。

（来源： Advanced Materials ）

具体来说，他们制备了含三级胺氮氧结构的双亲性聚合物聚甲基丙烯酸-2-(N-氧化-N,N-二乙胺基)乙酯-聚己内酯（OPDEA-PCL）。该聚合物能够自组装成纳米胶束，包载临床常用的抗肿瘤药物紫杉醇（Paclitaxel, PTX），可用于口服抗肿瘤的研究。

实验发现，由于亲水端 OPDEA 为强亲水性的两性离子聚合物，OPDEA-PCL 胶束具有比 PEG 胶束更好的黏液渗透性能， 口服后能很快地渗透肠黏液，到达肠上皮细胞表面。

另外，有趣的是，与一般的两性离子聚合物低细胞内吞活性不同，OPDEA 胶束具有很强的细胞内吞和转胞运性能。因此，OPDEA 胶束口服后能被肠细胞很好的吸收入血，显著增加了 PTX 的生物利用度。

而在血液中，OPDEA 的两性离子结构让其具备抗污特性，这让它不会被血浆蛋白吸附。而其独特的细胞膜亲和力，还能让它粘附在红细胞上，从而实现“搭便车”，进而实现长血液循环。

当来到肿瘤部位这一“目的地”之后，OPDEA 胶束可以粘附在肿瘤血管内皮细胞上，借此可以诱导细胞的快速转胞运作用，随后“主动外渗”到肿瘤的间隙里。

接着，凭借瘤内高细胞密度的特征，利用肿瘤细胞的转胞运行为让药物得以跨细胞传递，从而绕开药物递送的肿瘤基质屏障。如此一来，药物就能在细胞间“主动传递”，并浸润到肿瘤组织深处。

综上，OPDEA-PCL/PTX 纳米药物能够克服口服给药过程的各种生理生化屏障，因此在肝癌等多种肿瘤模型中均获得了很好的治疗效果。

审稿人认为这项研究非常有趣，而且口服纳米药物的概念非常吸引人。其还认为OPDEA-PCL/PTX 胶束能够有效地渗透肠黏液和绒毛细胞转胞吞，可能使这种聚合物胶束成为一种多功能、高效的口服药物载体。

▲图 | 第一作者范武发博士（来源：该团队）

近日，相关论文以《黏液穿透性与细胞结合的聚两性离子胶束作为癌症药物递送的有效口服纳米药物》（ Mucus Penetrating and Cell-Binding Polyzwitterionic Micelles as Potent Oral Nanomedicine for Cancer Drug Delivery ）为题，发表在 Advanced Materials 上 [1]。

▲图 | 相关论文（来源：Advanced Materials）

这项课题的思路最早来源于该团队此前发表在 Nature Biomedical Engineering 上的一篇文论文 [2]。在那篇论文中，他们设计出一种具有弱黏附细胞膜但不黏附蛋白质的两性离子聚合物 OPDEA。

OPDEA 由于不与蛋白质吸附，因此能够“隐蔽”在血液循环系统中实现长循环和肿瘤富集；另一方面，它能快速被肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞摄取，从而触发主动转胞吞作用并实现高效的肿瘤血管外渗和肿瘤主动渗透。

考虑到 OPDEA 的强亲水性和不与蛋白质吸附的特点，该团队猜测它是否也较少与肠黏液成分发生相互作用，达到黏液渗透效果。重要的一点是，与普通两性离子聚合物的低细胞内吞性不同，含三级胺氮氧结构的 OPDEA 具有很强的细胞内吞和转胞吞性能，所以该团队猜测它是否也能被肠绒毛细胞很好地转胞吞。

基于此，他们设计和合成了基于 OPDEA 的双亲性聚合物 OPDEA-PCL，用于口服抗肿瘤药物的递送研究。结果发现，OPDEA-PCL 胶束确实能很好地渗透肠黏液，且能被肠细胞很好地吸收并分布到主要脏器， 同时所载的 PTX 获得了很高的口服生物利用度和肿瘤分布，最终表现出很好的抗肿瘤效果。

概括来说，此次研究主要开发了一种高效的口服抗肿瘤纳米药物平台，该团队希望未来能够进行临床转化，服务临床并真正地造福肿瘤患者。

图 | 邵世群（来源：邵世群）

提及研究过程， 邵世群 研究员表示：“最难忘的可能是动物实验。这项课题主要由一位博士后和博一的小姑娘实施完成的。可能是以前比较少接触到动物实验，这位小姑娘刚开始时还是比较害怕的，对动物实验比较抗拒。但随着实验的深入和不断地挑战自己，小姑娘现在已经完全战胜了对动物的恐惧，做起动物实验时有点像‘女汉子’的感觉了。”

目前，该项目主要是在小动物模型进行了验证。未来，他们希望能够在比格犬等大型动物模型上进行验证。同时也将积极申报临床，推进临床研究。另外，他们还将开发基于 OPDEA 胶束的大分子口服递送比如胰岛素，努力解决大分子口服吸收差的问题。

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